Los resultados de dos estudios recientes brindan esperanza de que algún día la enfermedad pueda revertirse en los humanos, pero los expertos advierten que esta compleja enfermedad probablemente necesitará múltiples tratamientos complementarios.
Casos de Parkinson: Los casos de esta enfermedad se han duplicado en los últimos 25 años, según cifras de la Organización Mundial de la Salud. Durante décadas, los científicos han investigado los desencadenantes de este trastorno para mitigar sus síntomas y anticipar su aparición. Ahora, una serie de terapias experimentales están sentando las bases para revertir potencialmente esta afección, que afecta a casi 10 millones de personas en todo el mundo y puede generar costos de aproximadamente 10 000 dólares por paciente al año, considerando los gastos médicos directos e indirectos.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico degenerativo en el que las células productoras de dopamina en el cerebro mueren, lo que causa síntomas como temblores, rigidez muscular, lentitud de movimientos y alteraciones del equilibrio. Hasta el momento no existe cura y los tratamientos son limitados.
Kay Double, profesora de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Sydney, ha estado investigando los mecanismos biológicos subyacentes a esta enfermedad durante más de una década, con el objetivo de encontrar formas de ralentizar o incluso detener su progresión.
En 2017, dirigió un estudio que identificó por primera vez una forma anormal de la proteína SOD1 en pacientes con párkinson. En condiciones normales, esta proteína actúa como una enzima antioxidante, protegiendo las células cerebrales del daño causado por los radicales libres, moléculas altamente reactivas que contienen oxígeno y que pueden deteriorar las células si no se neutralizan adecuadamente. Los radicales libres se producen por procesos corporales naturales, así como por factores externos, como la dieta, el tabaquismo y la exposición a la contaminación.
En las personas con enfermedad de Parkinson, la SOD1 sufre alteraciones que le impiden cumplir su función protectora, acumulándose en el cerebro y provocando daño neuronal, según los hallazgos del equipo de Double.
Con base en estos resultados, el equipo realizó investigaciones adicionales, las cuales sugieren que la suplementación de cobre en el cerebro podría ser una forma eficaz de ralentizar e incluso revertir los síntomas del párkinson (el cobre es crucial para la función de la SOD1). Para comprobar esta hipótesis, evaluaron la eficacia de un fármaco llamado CuATSM, diseñado para atravesar la barrera hematoencefálica y administrar cobre directamente al tejido cerebral.
Este experimento, escrito y publicado en Acta Neuropathologica Communications, se dividió en dos fases. La primera consistió en determinar la dosis óptima del fármaco para inducir una respuesta cerebral. Para ello, se administró CuATSM diariamente durante tres semanas a 27 ratones silvestres de ocho semanas de edad, y posteriormente se midieron las concentraciones de cobre y otros metales en sus tejidos. Esto reveló que 15 miligramos por kilogramo era la dosis ideal para aumentar eficazmente los niveles de cobre en el cerebro.
En la segunda etapa, esta dosis se aplicó a 10 ratones modificados genéticamente para desarrollar síntomas similares a los del Parkinson. Los animales se dividieron en dos grupos: uno recibió CuATSM diariamente durante tres meses, mientras que el otro recibió un placebo sin el principio activo.
Los resultados mostraron que los ratones tratados con placebo experimentaron un deterioro de sus habilidades motoras. En cambio, los que recibieron el suplemento de cobre no mostraron alteraciones en su movimiento. Parece que el tratamiento corrigió las disfunciones de la SOD1 y restauró sus propiedades protectoras. En los ratones tratados con cobre, se preservaron las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, un área esencial para el control del movimiento, la coordinación, el aprendizaje y ciertas funciones cognitivas.
Todos los ratones que tratamos mostraron una mejora drástica en sus habilidades motoras. Los resultados superaron nuestras expectativas y sugieren que, tras estudios más profundos, este enfoque terapéutico podría ralentizar la progresión del párkinson en humanos, afirma Double.
Sin embargo, los expertos advierten que el párkinson es una enfermedad compleja que probablemente requerirá múltiples intervenciones combinadas. Un solo tratamiento puede tener un efecto limitado, pero su eficacia puede mejorarse al integrarlo con otros enfoques terapéuticos.
En ese contexto, los hallazgos del equipo de Double podrían complementarse con una investigación reciente de la Universidad de Stanford centrada en restablecer la comunicación entre neuronas en un subtipo de Parkinson vinculado a mutaciones en el gen responsable de producir una enzima llamada LRRK2.
En estos casos, la mutación provoca hiperactividad de la enzima, alterando la estructura de las células cerebrales e interrumpiendo la señalización entre las neuronas dopaminérgicas y las del cuerpo estriado, una región profunda del cerebro relacionada con el movimiento, la motivación y la toma de decisiones.
Se estima que alrededor del 25 % de los casos de Parkinson son de origen genético, y la mutación LRRK2 es una de las más frecuentes. El equipo, dirigido por la neurocientífica de Stanford Suzanne Pfeffer, propuso que inhibir la actividad excesiva de esta enzima podría estabilizar los síntomas, especialmente si se detecta en etapas tempranas. El objetivo era regenerar los cilios primarios, estructuras similares a antenas que permiten la comunicación entre las células.
La hipótesis se probó en ratones modificados genéticamente para presentar hiperactividad de LRRK2 y síntomas tempranos del trastorno. Durante dos semanas, se administró a estos animales un compuesto llamado MLi-2, que se une a la enzima y reduce su actividad.
En esta primera prueba no se observaron cambios relevantes, lo que los investigadores atribuyeron a que las neuronas examinadas y la glía —otro tipo de células del sistema nervioso que sostienen a las neuronas— ya estaban maduras y no estaban en fase de división celular.
Sin embargo, una revisión de la literatura científica reveló que, incluso maduras, ciertas neuronas pueden regenerar sus cilios primarios en función de sus ciclos de sueño-vigilia. «El hallazgo de que otras células no proliferativas pueden desarrollar cilios nos hizo pensar que el inhibidor aún tenía potencial terapéutico», explica Pfeffer.
El equipo decidió entonces extender el tratamiento a tres meses. Tras este período, observaron que el porcentaje de neuronas y células gliales en el cuerpo estriado con cilios primarios era comparable al de ratones sanos sin la mutación genética.
Esta restauración de las estructuras celulares permitió reactivar la comunicación entre las neuronas dopaminérgicas y el cuerpo estriado. Como resultado, los neurotransmisores afectados por la proteína LRRK2 indujeron la producción de factores neuroprotectores a niveles similares a los de un cerebro sano, niveles que habían disminuido debido a la hiperactividad de LRRK2. Además, los marcadores de densidad de las terminaciones nerviosas dopaminérgicas se duplicaron, lo que sugiere una posible recuperación de neuronas previamente dañadas.
Estos hallazgos sugieren que no solo es posible estabilizar la enfermedad, sino también mejorar el estado de los pacientes. Este enfoque terapéutico tiene un gran potencial para restaurar la actividad neuronal en los circuitos afectados por el párkinson. Actualmente, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos con inhibidores de LRRK2, y esperamos que estos resultados en ratones puedan aplicarse a los humanos, afirma Pfeffer.
Los autores enfatizan que, para maximizar la eficacia de este tratamiento, es esencial identificar los síntomas tempranos, que pueden presentarse hasta 15 años antes de los temblores característicos. Se espera que las personas con la mutación LRRK2 puedan iniciar el tratamiento de forma temprana. El siguiente paso sería evaluar si otras variantes del párkinson, no asociadas con esta mutación genética, también podrían beneficiarse de esta estrategia.
Se estima que el número de casos de párkinson a nivel mundial podría superar los 25 millones para 2050, lo que representaría un aumento del 112 % con respecto a las cifras de 2021, según proyecciones publicadas en el British Medical Journal. Si bien estas estimaciones no son definitivas, la comunidad científica advierte que reflejan un desafío creciente para los sistemas de salud pública. Por ello, el desarrollo de terapias capaces de mitigar, estabilizar e incluso revertir la progresión de la enfermedad es una prioridad mundial.