Un estudio asistido por IA descubre que las células del tejido cerebral humano tienen características genéticas de los progenitores neuronales.
Durante décadas, los neurocientíficos han lidiado con una pregunta aparentemente básica sobre el cerebro humano: ¿genera nuevas neuronas en la edad adulta? Este proceso, llamado neurogénesis, se ha documentado en roedores adultos, pero la evidencia definitiva en humanos ha sido difícil de obtener. Ahora, un equipo de investigación ha abordado este viejo problema con dos herramientas modernas: una combinación de inteligencia artificial (IA) conocida como aprendizaje automático y un método para mostrar la actividad genética en células individuales. En Science Today, el grupo identifica células en tejido cerebral humano adulto con la firma genética de progenitores neuronales, las células que pueden dividirse para crear neuronas.
Algunos neurocientíficos consideran el resultado como una prueba concluyente de que la neurogénesis ocurre en el hipocampo humano adulto, la parte del cerebro encargada del aprendizaje y la memoria. Sin embargo, el nuevo trabajo sugiere que ocurre con mayor lentitud que en un cerebro en desarrollo y varía considerablemente entre personas; algunos adultos podrían no generar nuevas neuronas. Los autores del estudio ahora esperan centrar su investigación en el estudio de cómo este proceso contribuye al aprendizaje y la memoria en la edad adulta.
“Este artículo supondrá una gran contribución al campo”, afirma Evgenia Salta, del Instituto Neerlandés de Neurociencia, quien estudia la neurogénesis pero no participó en el trabajo. Ofrece una “prueba de concepto” de que las neuronas nacen en el hipocampo adulto incluso a medida que envejecemos, afirma.
A principios del siglo XX, Santiago Ramón y Cajal, el primero en caracterizar la estructura de las neuronas, propuso que las células cerebrales son fijas, terminadas e inmutables tras el nacimiento. Incluso después de que los neurocientíficos se dieran cuenta de que el cerebro madura y crece tras el nacimiento, consideraban la neurogénesis un proceso exclusivo de la infancia: las células madre se convierten en progenitoras, dando lugar a neuronas inmaduras que se convierten en las células maduras de las que dependemos el resto de nuestras vidas. Los primeros experimentos con roedores que identificaron progenitores neuronales en animales adultos fueron en gran medida descartados por ser irrelevantes para las personas, ya que «los humanos no somos ratones grandes», afirma Gerd Kempermann, médico de la Universidad Tecnológica de Dresde.
Pero a partir de la década de 1990, surgieron estudios que cuestionaron esa suposición, etiquetando lo que parecían ser células en división activa en primates adultos y en los cerebros de pacientes fallecidos con cáncer. En 2013, utilizando una innovadora técnica de datación por carbono para evaluar la edad de las neuronas, el neurocientífico Jonas Frisén, del Instituto Karolinska (KI), publicó evidencia que sugería que las neuronas se generaban hasta bien entrada la edad adulta en el hipocampo humano. Sin embargo, un grupo de neurocientíficos, muy activo, no quedó convencido.
Más recientemente, estudios que utilizan anticuerpos fluorescentes para marcar proteínas en estudios post mortem de tejido cerebral adulto han arrojado resultados contradictorios. Algunos investigadores no encontraron marcadores de neuronas jóvenes ni de sus progenitores; otros detectaron doblecortina, una proteína que se cree liberan las neuronas inmaduras, y argumentaron que no se había detectado en trabajos previos debido a métodos de preservación de tejido deficientes.
En el nuevo artículo, Frisén y su equipo se basan en el aprendizaje automático para identificar la actividad genética característica de las células nerviosas jóvenes en cerebros de roedores adultos. Secuenciaron las cadenas de ARN en células individuales y analizaron los ARN mensajeros (ARNm) que representan la instrucción para la síntesis de proteínas producida a partir de un gen activo. Posteriormente, el grupo buscó una actividad genética similar en datos de secuenciación de ARN de células individuales de tejido humano post mortem. Otro equipo fue pionero en este enfoque en un artículo publicado en Nature en 2022, identificando células con características de neuronas inmaduras en el hipocampo humano adulto. Sin embargo, estos investigadores no pudieron encontrar los precursores de las células inmaduras, los progenitores neuronales, un eslabón perdido que el equipo de Frisén se propuso descubrir.
Los investigadores esperan que los progenitores neuronales sean aún más escasos que las neuronas inmaduras que generan. Para encontrarlos, el equipo de Frisén ideó una manera de clasificar y aislar las células con probabilidades de ser progenitoras. Posteriormente, pudo comparar sus características genéticas con las de las células hipocampales de roedores adultos y humanos lactantes. Esta reducción de los posibles progenitores neuronales es el «mayor avance del artículo», afirma el neurocientífico Hongjun Song, de la Universidad de Pensilvania, coautor del estudio de 2022.
De aproximadamente 300.000 neuronas hipocampales humanas, provenientes de tejido cerebral de adolescentes hasta septuagenarios, el algoritmo del equipo de Frisén identificó 354 como células progenitoras. Entre los genes expresados en estas células, no se encontró una «clave mágica», afirma Salta: ningún gen activo único distinguiría a una progenitora de todos los demás tipos celulares. Más bien, el análisis reveló numerosos marcadores que, combinados, podrían indicar una progenitora neuronal adulta, añade.
Los distintos cerebros humanos presentaron un número muy diferente de progenitores, señala Salta, quien sugiere que nuestra capacidad de neurogénesis podría ser sensible a numerosos factores ambientales o biológicos. Los cerebros jóvenes generalmente presentaban más progenitores neuronales que los mayores, y el tejido de cinco de los 14 adultos del conjunto de datos no presentó progenitores neuronales discernibles. En el caso de los que sí los presentaron, aún no está claro si los progenitores surgieron en el cerebro adulto o si estuvieron presentes desde la infancia y simplemente maduran lentamente, señalan los autores.
Los hallazgos sugieren que la tasa de crecimiento neuronal es baja en adultos, afirma Frisén, aunque el nuevo estudio no estima una tasa precisa. El trabajo previo de su equipo sugirió que se forman aproximadamente 700 neuronas nuevas cada día, lo que representa menos del 0,03 % de las neuronas del hipocampo adulto.
Shawn Sorrells, neurocientífico de la Universidad de Pittsburgh, afirma que los métodos del nuevo estudio son en gran medida indirectos y requieren validación con otros enfoques. Sorrells, coautor del estudio de marcaje de anticuerpos que no halló evidencia de neurogénesis adulta, sugiere que el algoritmo de aprendizaje automático podría haber sido entrenado para identificar progenitores que dan origen a células cerebrales no neuronales llamadas glía, que se sabe que se regeneran en la edad adulta. En general, los resultados sugieren que los progenitores neuronales probablemente sean poco frecuentes o inexistentes en la mayoría de los individuos, afirma, y aún es posible que las células que identifican los autores sean ruido o algún otro tipo celular.
Ionut Dumitru, investigador postdoctoral del KI y primer autor del artículo, dice que las células progenitoras que su equipo utilizó como referencia expresaban genes que eran característicos de las neuronas, no de los progenitores gliales.
Kempermann y otros consideran que los nuevos hallazgos refuerzan el argumento a favor de la neurogénesis adulta. «Si analizamos la evidencia completa que tenemos hoy, podemos afirmar que el debate ha terminado», afirma.
Song afirma que «la próxima frontera» es estudiar si las diferencias en la tasa de neurogénesis en el hipocampo contribuyen a problemas como el deterioro cognitivo observado en personas con Alzheimer, un hallazgo que podría indicar posibles terapias. Frisén también está deseoso de dejar atrás este prolongado debate. «Esperemos que esto no genere más controversia, sino más bien cierta unificación».