Los científicos lograron crear un tratamiento a medida para el trastorno genético raro de KJ Muldoon en seis meses. Podría ser un modelo para las terapias CRISPR de edición genética que podrían salvar vidas.
El pasado mes de agosto, KJ Muldoon nació con un trastorno genético potencialmente mortal. Apenas seis meses después, recibió un tratamiento Crispr diseñado específicamente para él.
Muldoon padece un trastorno poco común conocido como deficiencia de CPS1, que provoca la acumulación de una cantidad peligrosa de amoníaco en la sangre. Aproximadamente la mitad de los bebés que nacen con esta enfermedad morirán a temprana edad. Las opciones de tratamiento actuales —una dieta muy restrictiva y un trasplante de hígado— no son ideales. Sin embargo, un equipo del Hospital Infantil de Filadelfia y Penn Medicine logró superar el plazo habitual de desarrollo de fármacos, que suele durar años, y utilizó CRISPR para crear un medicamento personalizado para el queratocono en cuestión de meses.
«Teníamos un paciente que se enfrentaba a un resultado muy, muy devastador», dice Kiran Musunuru, profesor de investigación traslacional en la Universidad de Pensilvania y el Hospital de Niños de Filadelfia, quien formó parte del equipo que creó el tratamiento de KJ.
Cuando KJ nació, tenía los músculos rígidos, estaba aletargado y no comía. Tras tres dosis de su tratamiento personalizado, KJ está empezando a alcanzar hitos de desarrollo que sus padres nunca imaginaron que alcanzaría. Ahora puede comer ciertos alimentos y sentarse erguido por sí solo. «Realmente ha avanzado muchísimo», dice su padre, Kyle Muldoon.
El caso se detalla hoy en un estudio publicado en The New England Journal of Medicine y se presentó en la reunión anual de la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular en Nueva Orleans. Podría servir de modelo para desarrollar tratamientos de edición genética personalizados para otros pacientes con enfermedades raras que tienen pocos o ningún tratamiento médico disponible.
Cuando el cuerpo digiere proteínas, se produce amoníaco. Una enzima importante llamada CPS1 ayuda a eliminar este subproducto tóxico, pero las personas con deficiencia de CPS1 carecen de esta enzima. Un exceso de amoníaco en el organismo puede provocar daño orgánico, e incluso daño cerebral y la muerte.
Desde que nació, KJ ha estado tomando medicamentos especiales para reducir el amoníaco y una dieta baja en proteínas. Sin embargo, tras recibir el medicamento Crispr a medida, KJ pudo reducir la dosis y empezar a consumir más proteínas sin sufrir efectos secundarios graves. Sigue hospitalizado, pero sus médicos esperan poder darle de alta en el próximo mes aproximadamente.
Tanto los padres de KJ como su equipo médico no llegan a considerar la terapia Crispr una cura, pero afirman que es prometedor ver su mejoría. «Aún es muy pronto, así que tendremos que seguir observando de cerca a KJ para comprender plenamente los efectos de esta terapia», afirma Rebecca Ahrens-Nicklas, directora del Programa Frontier de Terapia Génica para Trastornos Metabólicos Hereditarios del Hospital Infantil de Filadelfia y profesora adjunta de pediatría en Penn Medicine, quien dirigió el proyecto junto con Musunuru. Ahrens-Nicklas afirma que el tratamiento con Crispr probablemente transformó la deficiencia grave de KJ en una forma más leve de la enfermedad, pero que aún podría necesitar medicación en el futuro.
Ahrens-Nicklas y Musunuru se unieron en 2023 para explorar la viabilidad de crear terapias de edición genética personalizadas para cada paciente. Decidieron centrarse en los trastornos del ciclo de la urea, un grupo de afecciones metabólicas genéticas que afectan la capacidad del cuerpo para procesar el amoníaco, incluyendo la deficiencia de CPS1. A menudo, los pacientes requieren un trasplante de hígado. Si bien el procedimiento es posible en bebés, es médicamente complejo. Ahrens-Nicklas y Musunuru vieron la oportunidad de encontrar otra vía.
Cuando nació KJ, los investigadores utilizaron la secuenciación genómica para determinar la mutación genética específica que causaba su enfermedad. Resultó que KJ había heredado dos mutaciones diferentes en el gen CPS1, una de cada progenitor. El equipo decidió centrarse en la mutación que se había reportado previamente en un paciente no emparentado con deficiencia grave de CPS1; la otra no se había observado antes.
El equipo de KJ recurrió a Crispr, la tecnología ganadora del Premio Nobel que permite editar el ADN con precisión. Hasta el momento, solo un medicamento basado en Crispr está disponible comercialmente. Aprobado a finales de 2023, trata la anemia de células falciformes y la betatalasemia. Se están desarrollando otras terapias basadas en Crispr para enfermedades más comunes que afectan a decenas o cientos de miles de pacientes.
El atractivo de Crispr reside en su potencial para abordar directamente la causa genética subyacente de una enfermedad, en lugar de simplemente tratar los síntomas, como lo hace la gran mayoría de la medicina actual. La terapia Crispr aprobada, Casgevy, se administra como tratamiento único. Sin embargo, el equipo dirigido por Filadelfia diseñó específicamente la terapia de KJ para que fuera redosificable por motivos de seguridad, comenzando con una dosis baja para garantizar la ausencia de efectos adversos. Terry Horgan, un joven de 27 años con distrofia muscular de Duchenne, falleció en 2022 poco después de recibir el primer tratamiento Crispr personalizado conocido. Su muerte probablemente se debió a una reacción al virus utilizado para administrar las moléculas Crispr.
Para el tratamiento de KJ, los investigadores utilizaron una versión de Crispr llamada edición de bases, que puede cambiar una «letra» de una secuencia de ADN por otra. Empacaron los componentes de edición de bases en pequeñas burbujas llamadas nanopartículas lipídicas, que luego se administraron mediante una infusión intravenosa.
Sin embargo, antes de poder administrárselo a KJ, se evaluó su seguridad en ratones y monos. Dado que el fármaco no estaba aprobado, el equipo necesitaba la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para usar el tratamiento experimental en un paciente individual. Los investigadores solicitaron la autorización a la FDA el 14 de febrero y recibieron la aprobación el 21 de febrero. Le administraron a KJ su primera dosis el 25 de febrero.
«Las respuestas clínicas descritas son impresionantes», afirma Timothy Yu, neurólogo del Hospital Infantil de Boston que no participó en el desarrollo del tratamiento de KJ. Yu añade que el enfoque del equipo de Filadelfia fue un proceso integral, muy meticuloso y exhaustivo.
El laboratorio de Yu ha estado trabajando en medicamentos genéticos personalizados basados en oligonucleótidos antisentido o ASO, moléculas cortas que bloquean la producción de proteínas. Yu desarrolló un ASO personalizado en 10 meses para una niña con enfermedad de Batten , un trastorno neurodegenerativo raro y mortal. El tratamiento se denominó Milasen, en honor a la paciente, Mila. Fue el primer medicamento diseñado específicamente para tratar la mutación genética de una sola paciente. El tratamiento mejoró temporalmente la condición y la calidad de vida de Mila, pero finalmente falleció en febrero de 2021 a los 10 años.
“La gran ventaja de la edición de bases con Crispr reside en su amplia aplicabilidad a muchos tipos de mutaciones genéticas. “Su principal ventaja es que estamos en las primeras etapas de demostrar la administración eficiente y segura de Crispr a muchos órganos diferentes”, afirma Yu. Los ASO, por su parte, están bien aprobados para su uso en el cerebro, la médula espinal y el ojo, que son más difíciles de abordar con Crispr.
Crispr podría abordar diversas enfermedades genéticas y tipos de cáncer, pero su localización en el lugar adecuado del organismo sigue siendo un desafío. El medicamento Crispr aprobado, Casgevy, implica extraer células del paciente y editarlas fuera del cuerpo, un proceso arduo y costoso. Un fármaco administrado directamente al cuerpo sería mucho más práctico. El hígado es un primer objetivo fácil, ya que las nanopartículas lipídicas gravitan allí de forma natural, pero solo algunas enfermedades pueden tratarse de esta manera.
Dado que los trastornos del ciclo de la urea se originan principalmente en el hígado, podrían ser un objetivo principal para los medicamentos Crispr personalizados. «Acabamos de desarrollar una nueva estrategia», afirma Fyodor Urnov, director científico del Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California en Berkeley, quien colaboró en el artículo.
Urnov afirma que el caso de KJ demuestra que se pueden crear tratamientos genéticos a medida con rapidez y éxito para tratar a pacientes graves. «Esto podría haber fracasado de muchas maneras», afirma. «Nada estaba garantizado». Cada día le preocupaba que KJ falleciera antes de que pudieran terminar la terapia.
El equipo no especificó el costo exacto de producción de la terapia, pero Musunuru afirma que fue comparable al costo de un trasplante de hígado, alrededor de $800,000. Las empresas involucradas en la fabricación —Aldevron, Danaher e Integrated DNA Technologies— hicieron contribuciones en especie.