La era de la medicina crujiente ya está aquí

La aprobación de la primera terapia basada en Crispr1 es sólo el . Llegarlo a los pacientes es el siguiente obstáculo.

Jimi Olaghere solía ir a urgencias con tanta frecuencia que el hospital le reservó una cama. La anemia falciforme dominó su vida. Un defecto genético con el que nació significó que en lugar de tener glóbulos rojos redondos y flexibles como la mayoría de las personas, los suyos eran pegajosos y tenían forma de media luna. Las células se agrupaban, bloqueando el flujo sanguíneo y provocando ataques de dolor insoportables. Tomó analgésicos para controlar los episodios, pero los medicamentos no siempre le ayudaron.

«Era un circo, saltando de especialista en especialista y profanando constantemente mi cuerpo con cantidades interminables de pastillas recetadas, todo con la esperanza de encontrar una pizca de lo que se siente al estar vivo», dijo Olaghere a un comité asesor del Servicio de Alimentos de EE.UU. y Administración de Medicamentos en octubre.

Cuando llegó la oportunidad de participar en un ensayo clínico que utilizaría la edición del gen Crispr en un intento de solucionar permanentemente su enfermedad, no lo dudó. Ahora, más de tres años después de recibir el tratamiento único, Olaghere prácticamente no siente dolor. “Mi calidad de vida se ha disparado a nuevas alturas”, dijo durante su testimonio.

La terapia que recibió Olaghere fue aprobada en el Reino Unido el 16 de noviembre , en Estados Unidos el 8 de diciembre y en Europa el 15 de diciembre bajo la marca Casgevy. Es el primer tratamiento médico disponible públicamente en el mundo que utiliza la tecnología Crispr. Hay más en proceso. La tecnología está preparada para cambiar radicalmente la vida de los pacientes con anemia falciforme y, con el tiempo, la de muchos otros.

“Es el comienzo de la era de la medicina Crispr”, dice Jennifer Doudna , bioquímica de la Universidad de California, Berkeley, que compartió el Premio Nobel de Química en 2020 por su papel en el desarrollo de la técnica de edición de genes. «Creo que sugiere que estamos al borde de una transformación real en la medicina», dice sobre la aprobación de Casgevy.

Doudna, junto con Emmanuelle Charpentier, ahora de la Unidad Max Planck para la Ciencia de Patógenos en Alemania, describió por primera vez Crispr como un sistema de edición del genoma en la revista Science en junio de 2012 . Extrajeron y simplificaron Crispr del sistema inmunológico de las bacterias, que luchan contra los virus atacantes cortando el ADN de los invasores.

El descubrimiento cambió la ciencia para siempre. Ya existían herramientas de edición del genoma como las nucleasas con dedos de zinc y las TALEN (nucleasas efectoras similares a activadores de la transcripción), pero Crispr demostró ser mucho más eficiente, por no mencionar más fácil y económico de usar. Crispr se puede utilizar para desactivar genes con el fin de investigar su función, pero su verdadero poder reside en poder cambiar el ADN de un organismo. Los científicos han imaginado durante mucho tiempo poder corregir genes defectuosos para tratar enfermedades en su origen. Crispr ofrece una manera de hacerlo.

Fueron necesarios poco más de 11 años (una velocidad vertiginosa para los cronogramas de desarrollo de fármacos) para que Crispr pasara de ser una herramienta utilizada en laboratorios a una terapia real que podía recetarse a los pacientes. «Estoy muy emocionado. Creo que este es un hito importante para todo este campo”, afirma Feng Zhang, bioquímico del Broad Institute del MIT y Harvard que, en enero de 2013, demostró que era posible utilizar Crispr para editar células humanas y de ratón en una placa. .

La aprobación de Casgevy es una prueba de que editar el código de la vida no sólo es posible, sino que también puede aportar resultados que cambian la vida de los pacientes. Pero el alto precio de Crispr y las complejidades de su administración pueden limitar su uso en el futuro previsible. Casgevy costará 2,2 millones de dólares por paciente en Estados Unidos y la terapia requiere una larga estancia hospitalaria.Una enfermedad debilitante

La anemia de células falciformes se conoce bien desde hace décadas, lo que la convierte en un primer objetivo adecuado para Crispr. Su causa, la hemoglobina anormal, fue descubierta en 1949 por el químico Linus Pauling . La hemoglobina es la proteína de los glóbulos rojos que transporta oxígeno por todo el cuerpo. Pauling demostró que la hemoglobina tiene una estructura química alterada en personas con anemia falciforme. Fue la primera vez que se caracterizó una enfermedad a nivel molecular.

En 1956, Vernon Ingram descubrió que una sola mutación en el gen HBB produce hemoglobina anormal. Todo el mundo recibe dos copias de este gen, una de cada padre. Para tener anemia de células falciformes, una persona debe heredar el gen mutado de ambos padres.

La hemoglobina anormal altera la forma de los glóbulos rojos, convirtiéndolos de discos en hoces. Las células deformes se pegan en los vasos y cortan el flujo sanguíneo y el oxígeno, provocando un dolor extremo. Las células falciformes también son frágiles y mueren más rápidamente que las células normales.

«El dolor es con diferencia la peor parte para los pacientes», dice Alexis Thompson, experto en células falciformes y jefe de la División de Hematología del Hospital Infantil de Filadelfia. «Sufren un dolor realmente debilitante».

Con el tiempo, la anemia falciforme daña los órganos y provoca una muerte prematura. En promedio, los pacientes con anemia falciforme en Estados Unidos viven hasta 52,6 años , más de dos décadas menos que el resto de la población.

El primer fármaco para la anemia falciforme, la hidroxiurea, no se aprobó hasta 1998 y fue el único en el mercado hasta 2017. Desde entonces, han estado disponibles tres fármacos más para reducir las crisis de dolor, pero no ayudan a todos los pacientes.

La enfermedad se puede curar con un trasplante de médula ósea, que implica reemplazar las células madre del paciente con células sanas de un donante para que el paciente pueda producir glóbulos rojos normales. Pero pocos reciben trasplantes porque requieren un donante estrechamente relacionado y conllevan riesgos graves. Después del procedimiento, las células madre del donante pueden atacar el cuerpo del receptor o no asumir la función de producir nuevas células sanguíneas.Una terapia transformadora

Casgevy, fabricado por Crispr Therapeutics de Suiza y Vertex Pharmaceuticals de Boston, no requiere un donante. Implica extraer las propias células madre del paciente de su médula ósea y editarlas en un laboratorio. Luego, las células editadas se vuelven a inyectar en el paciente. Viajan hasta la médula ósea, donde se instalan y comienzan a producir glóbulos rojos sanos.

Los científicos no utilizan Crispr para reparar directamente el gen HBB mutado . A pesar de toda la exageración de Crispr, no es bueno para reemplazar genes. Pero es bueno para realizar cortes específicos en el genoma. Casgevy se dirige a un gen llamado BCL11A , que normalmente impide que el cuerpo produzca una versión fetal de hemoglobina. En los primeros meses de vida, los niveles de hemoglobina fetal disminuyen y el cuerpo comienza a producir hemoglobina adulta. Hacer un corte en el gen libera los frenos, lo que permite que las células produzcan el tipo fetal y anulen el tipo adulto anormal.

En 1948, la pediatra Janet Watson notó que los niños con anemia de células falciformes tenían células sanguíneas normales cuando eran bebés, pero que las células se volvían falciformes alrededor de los seis meses. Los científicos especularon que una forma fetal de hemoglobina bloquea el proceso de formación de hoz, pero se desactiva poco después del nacimiento. Pensaron que si podían encontrar una manera de activar la producción de hemoglobina fetal, podrían anular la mutación que causa la anemia falciforme. La búsqueda duró décadas.

A mediados de la década de 2000, una investigación realizada por el laboratorio de Stuart Orkin en el Boston Children’s Hospital encontró ese interruptor: BCL11A . Primero demostraron que podían corregir la enfermedad de células falciformes en ratones eliminando el gen por completo . Luego, el grupo identificó sólo una porción del gen que podría inactivarse y aun así activar la hemoglobina fetal, un enfoque más seguro, ya que los genes suelen tener muchas funciones. En 2015, demostraron que este tramo de ADN se podía editar con Crispr para aumentar la hemoglobina fetal en ratones y células humanas.

Algunas personas tienen una condición genética en la que producen hemoglobina fetal después de la infancia y están completamente sanas. Crispr Therapeutics y Vertex utilizaron esta información para desarrollar Casgevy. Las empresas lanzaron un ensayo clínico en 2018. De 31 pacientes que sufrieron múltiples crisis de dolor al año, 29 no tuvieron ninguna en los 12 meses posteriores al tratamiento. «No es una exageración decir que la terapia genética para esta afección es transformadora», dice Thompson.

Para Olaghere, el tratamiento le ha dado la libertad de ser un padre presente. Y ahora puede hacer planes a largo plazo con su familia, sin preocuparse más de sufrir otra crisis de dolor. «La terapia génica me ha dado la capacidad de tomar control total de mi vida», dijo al comité de la FDA.¿Quién lo obtendrá?

Queda por ver cuántos pacientes se beneficiarán de Casgevy. La anemia falciforme afecta a más de 100.000 personas en Estados Unidos, la mayoría de ellas de ascendencia africana y caribeña. Los adultos y niños mayores de 12 años que experimenten crisis de dolor recurrentes son elegibles para recibir la terapia. Vertex dice que alrededor de 16.000 pacientes en los EE. UU. y 2.000 pacientes en el Reino Unido pueden calificar.

Pero con un precio de 2,2 millones de dólares, Casgevy es ahora uno de los medicamentos más caros del mundo, y las aseguradoras aún no han dicho si cubrirán el costo del tratamiento. El Institute for Clinical and Economic Review, un instituto de investigación independiente sin fines de lucro en Boston, encontró que un precio de hasta $2 millones sería rentable considerando los altos costos de por vida del tratamiento de pacientes con anemia falciforme grave. En un correo electrónico a WIRED, Heather Nichols, portavoz de Vertex, dijo que la compañía lanzó un programa de asistencia al paciente que conecta a los pacientes y sus cuidadores con un administrador de atención.

Hasta ahora, sólo nueve centros en todo Estados Unidos ofrecen Casgevy, lo que puede limitar quién tiene acceso a él. Vertex dice que la cantidad de sitios participantes crecerá en las próximas semanas y meses.

Y a pesar de la promesa de un futuro sin dolor, el agotador proceso de conseguir Casgevy puede ser un elemento disuasorio para algunos.

La recolección de células madre de la sangre puede llevar horas y es posible que se necesiten varias sesiones para obtener suficientes células para editar. Después de eso viene un régimen de acondicionamiento severo. Los pacientes deben someterse a quimioterapia para matar las células enfermas persistentes y dejar espacio en la médula ósea para las recién editadas. La quimioterapia puede provocar llagas en la boca, fatiga, caída del cabello, náuseas y otros efectos secundarios desagradables. También puede provocar infertilidad. Vertex también planea ofrecer apoyo a la fertilidad a pacientes con seguro comercial, pero el beneficio no se extenderá a los beneficiarios de Medicaid. En Estados Unidos, congelar óvulos y esperma puede costar miles de dólares, sin mencionar el costo de la FIV.

Los pacientes también necesitan ser hospitalizados durante semanas mientras las células editadas llegan a la médula ósea y comienzan a producir nuevas células sanguíneas. Olaghere pasó un total de 17 semanas en el hospital para recibir a Casgevy.

«Sé que habrá muchos pacientes que no seguirán este camino debido a problemas de fertilidad y la necesidad de estar en el hospital por un tiempo», dice Sharl Azar, director médico del Centro de Tratamiento Integral de la Enfermedad de Células Falciformes en Massachusetts General Hospital, uno de los centros iniciales en ofrecer Casgevy. Para aquellos que lo hagan, dice que se necesitarán recursos como vivienda, cuidado infantil y alimentos para ayudar a los pacientes y sus familias. Nichols, el portavoz de Vertex, dice que la compañía ayudará con los viajes y el alojamiento y puede ayudar a cubrir ciertos gastos como hoteles, transporte y comidas.Células falciformes y más allá

La anemia falciforme puede ser la primera enfermedad tratada con Crispr, pero no será la última. Los investigadores están preparando la herramienta de edición de genes contra el cáncer , el VIH y otras enfermedades genéticas . Pero todavía no puede abordar todas las dolencias.

Por un lado, llevar el sistema Crispr a las células u órganos que desea editar sigue siendo un desafío. Al extraer células del cuerpo y editarlas en el laboratorio, Casgevy evita este problema. Pero el enfoque es costoso, complejo y tiene usos limitados. Otro método utiliza una infusión intravenosa para administrar Crispr en pequeñas burbujas llamadas nanopartículas lipídicas que son absorbidas por el hígado. Pero sólo algunas enfermedades pueden tratarse de esta manera. Lo ideal sería administrar Crispr en forma de inyección o incluso en forma de pastilla en lugar de un complicado trasplante de células.

Las formas más nuevas de Crispr, incluida la edición básica , también prometen realizar ediciones más precisas. Con la edición de bases, los científicos pueden simplemente intercambiar una letra del ADN por otra para corregir una mutación o desactivar un gen. El primer ensayo de un tratamiento de edición de bases está mostrando indicios tempranos de que puede reducir el colesterol alto.

Y Zhang, del Broad Institute, utilizó recientemente un algoritmo de búsqueda para descubrir cientos de nuevos sistemas Crispr escondidos en bacterias extraídas de cervecerías, lagos antárticos e incluso saliva de perro. Estos nuevos sistemas podrían aprovecharse para editar células humanas con aún más precisión.

Aún así, se desconocen los efectos a largo plazo de Crispr. Los científicos esperan que la edición de genes sea permanente, un tratamiento único. Pero tendrán que seguir a los pacientes durante años para estar seguros.

Es por eso que Azar duda en llamar a Crispr una cura. «No sabemos cuáles serán los impactos a largo plazo», afirma. «No sabemos cómo serán las tasas de complicaciones, ni si esto tendrá un beneficio en la mortalidad o si realmente evitará las complicaciones que ponen en peligro la vida».

  1. CRISPR significa «Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats» (Repetición Palindrómica Corta Agrupada y Regularmente Interespaciada). Es una tecnología revolucionaria en el campo de la biología molecular que permite editar el genoma de manera precisa y eficiente. Se originó a partir de un mecanismo de defensa que utilizan las bacterias para defenderse de los virus.
    CRISPR ha sido adaptado como una herramienta de edición genética que permite a los científicos hacer cambios específicos en el ADN, ya sea para corregir mutaciones genéticas, estudiar funciones de genes específicos o desarrollar nuevas terapias y tratamientos para enfermedades. Esta tecnología ha generado un gran interés en la comunidad científica debido a su versatilidad, accesibilidad y potencial para revolucionar la medicina y la biología. ↩︎

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