Las células de la placenta tienen un truco inusual para activar defensas inmunes suaves y mantenerlas encendidas cuando no hay infección presente. Implica crear e implementar un virus falso.
Cuando eras niño, parecía un plan ingenioso: echarte agua caliente en la cara y entrar tambaleándote en la cocina, dejando escapar un gemido que podría hacer llorar a los ángeles. Un toque en tu frente enrojecida convencería a tus padres de que te diagnosticaran fiebre y te mantuvieran en casa sin ir a la escuela.
No importa lo elaboradamente planificada y representada que fuera, esta teatralidad probablemente no fue tan persuasiva como se esperaba. Pero una nueva investigación, publicada en Cell Host & Microbe , sugiere que mucho antes del nacimiento, una táctica similar ayuda a los humanos en desarrollo y a otros mamíferos a ofrecer un espectáculo más convincente.
El estudio mostró cómo la placenta (el órgano embrionario que conecta a la descendencia y a la madre) utiliza un truco molecular para fingir una enfermedad. Al fingir que está bajo un ataque viral, mantiene el sistema inmunológico funcionando a un ritmo suave y constante para proteger al feto encerrado de los virus que escapan a las defensas inmunitarias de la madre.
El descubrimiento sugiere que antes de la infección, algunas células pueden activar una respuesta inmune sutil que puede proporcionar una protección moderada en tejidos delicados.
La idea de que las células activen las defensas inmunitarias de forma preventiva «viola en gran medida una de las opiniones de los inmunólogos», dijo Jonathan Kagan , inmunobiólogo del Boston Children’s Hospital y de la Facultad de Medicina de Harvard, que no participó en el nuevo estudio.
Debido a que las armas inmunes antivirales pueden destruir tejidos, las células normalmente las activan sólo cuando hay una amenaza activa como una infección, dijo Kagan. Luego, una vez que la infección desaparece, esas armas se desactivan lo más rápido posible.
Pero la placenta rompe estas reglas, según la nueva investigación. De alguna manera, activa las defensas antes de que sean necesarias y luego las deja activadas sin dañarse a sí mismo ni al feto.
«Protege pero no daña», afirmó Hana Totary-Jain , profesora asociada de farmacología molecular en la Universidad del Sur de Florida en Tampa y autora principal del nuevo artículo. «La evolución es muy inteligente».La placenta finge estar enferma
Totary-Jain descubrió el juego de manos de la placenta por accidente. Ella y su laboratorio estaban investigando un megagrupo de genes (“un monstruo”, dijo) que se expresaba en la placenta. Le sorprendió ver que, además de activar genes que guían el desarrollo placentario, el megagrupo había activado el gen del interferón lambda, una proteína de señalización inmunitaria. ¿Por qué estaba activo en células sanas y no infectadas?
Totary-Jain y su equipo tardaron años en encontrar una respuesta: las células placentarias habían creado un virus parecido, utilizando ARN extraído de sus propios genomas, para engañar a sus sensores inmunológicos.
Nuestros genomas son museos moleculares de la historia evolutiva. Desde el comienzo de la vida en la Tierra, los virus han insertado porciones de su material genético en el ADN de sus huéspedes. Escondidos entre genes que codifican proteínas se encuentran reliquias genómicas de antiguas invasiones microbianas.
Uno de los elementos virales más comunes que persisten en los genomas humanos es un trozo de ADN llamado repetición Alu. Alus constituyen al menos el 13 por ciento del genoma humano; Había más de 300 copias en el megagrupo de Totary-Jain. Sospechaba que esas repeticiones de Alu estaban activando el sistema inmunológico de la placenta. Pero sus colegas le advirtieron que no siguiera ese camino.
“El consejo que me dieron fue: ‘No toques a Alus, no trabajes con Alus, olvídate de Alus’”, dijo Totary-Jain. La multitud de Alus en el genoma hace que sea difícil desentrañar lo que puede estar haciendo un conjunto específico.
Pero los datos que implicaban a Alus eran demasiado convincentes para ignorarlos. Después de años de cuidadosos experimentos, el equipo de Totary-Jain demostró que en la placenta, las transcripciones de repeticiones de Alu formaban fragmentos de ARN bicatenario, una silueta molecular que nuestras células reconocen como de origen viral. Al detectar el virus falso, la célula respondió produciendo interferón lambda.
«La célula se está disfrazando efectivamente de agente infeccioso», dijo Kagan. «El resultado es que se convence a sí mismo de que está infectado y luego actúa como tal».Inmunidad hirviendo
Las respuestas inmunes pueden ser destructivas, y especialmente las respuestas antivirales. Debido a que los virus son más peligrosos cuando ya están dentro de una célula, la mayoría de las estrategias inmunes que atacan las infecciones virales funcionan en parte dañando y matando las células infectadas.
Por eso las células gritan “¡Virus!” bajo su propio riesgo. En la mayoría de los tejidos, las secuencias de Alu están altamente suprimidas, por lo que nunca tienen la oportunidad de imitar un ataque viral. Y, sin embargo, ese es el escenario exacto que la placenta parece crear a propósito. ¿Cómo equilibra la salud del embrión en crecimiento con una respuesta inmune potencialmente riesgosa?
En experimentos con ratones, el equipo de Totary-Jain descubrió que los ARN bicatenarios de la placenta y la consiguiente respuesta inmune no parecían dañar a los embriones en desarrollo. En lugar de eso, protegieron a los embriones de la infección por el virus Zika. Las células placentarias pudieron seguir la línea (confiriendo protección a los embriones sin provocar una respuesta inmune autodestructiva) porque recurrieron a las defensas más suaves del interferón lambda.
Normalmente, los primeros en responder a los escapes de ARN Alu bicatenario son los interferones tipo I y tipo II, que reclutan rápidamente células inmunitarias destructivas en el sitio de una infección, lo que provoca daño tisular e incluso enfermedades autoinmunes. El interferón lambda, por otro lado, es un interferón de tipo III. Actúa localmente comunicándose únicamente con las células dentro del tejido, generando una respuesta inmune más leve, que puede mantenerse a largo plazo en la placenta.
Sigue siendo un misterio cómo las células placentarias logran activar sólo el interferón lambda, manteniendo la respuesta inmune a fuego lento pero sin desbordarse. Pero Totary-Jain tiene una idea de por qué las células placentarias desarrollaron este truco que otras células aparentemente evitan: dado que la placenta se descarta al nacer, tal vez pueda permitirse el lujo de asumir riesgos inmunológicos que otros tejidos no pueden.
Los hallazgos revelan una nueva estrategia que tiene la placenta para proteger al feto, además del sistema inmunológico de la madre. Dado que la respuesta inmune de la madre se debilita durante el embarazo para prevenir ataques a las células embrionarias genéticamente distintas, la placenta ha tenido que desarrollar defensas adicionales para el bebé en crecimiento al que sustenta.
Sin embargo, este truco (una respuesta inmune de bajo nivel generada por un virus falso) puede no limitarse a la placenta. Investigadores de la Universidad de Columbia describieron recientemente un fenómeno similar en las neuronas. Observaron ARN de diferentes elementos genómicos unidos en dobles hebras para producir una respuesta inmune. En este caso, el sistema inmunológico solicitó un interferón tipo I más destructivo, pero se produjo en niveles bajos. Los autores supusieron que la inflamación crónica de bajo nivel en el cerebro puede mantener las infecciones bajo control, previniendo una inflamación importante y la muerte neuronal.
Es posible, entonces, que este tipo de engaño inmunológico sea más común de lo que nadie pensaba. Al estudiar cómo el sistema inmunológico parece romper sus propias reglas, los científicos pueden definir mejor cuáles son las reglas en primer lugar.